脓毒症抗感染治疗新5R原则（北京协和医院刘大为）

脓毒症抗感染治疗新5R原则

自 2002 年欧洲重症医学学会（ESICM）、美国重症医学会（SCCM）、国际“脓毒症”基金会（ISF）共同发布《巴塞罗那宣言》以来，脓毒症就成为全球重症医学面临的重大的使命之一。十余年来，在这一领域取得了一些进展，于 2004 年、2008 年、2012 年及2016 年分别发布并更新了全球脓毒症治疗（surviving sepsis campaign，SSC）指南，最新的即为于 2018 年5 月在线发布的 SSC 指南 2018 年更新，首次提出了感染性休克复苏 1 小时集束化治疗的具体步骤。这些指南不断总结全球这一领域的重要研究成果，规范了临床行为，提高了临床治疗水平，但同时脓毒症的发病率仍然呈快速上升趋势，病死率仍高达18%以上。2017 年 5 月世界卫生组织（WHO）在第 70 届世界卫生大会上正式将脓毒症的预防、诊断与治疗作为 WHO的重大任务之一，并呼吁各国政府为此加大投入。

在脓毒症的治疗过程中，感染的成功控制是决定预后最重要的因素之一。只有成功地控制感染，组织灌注不足及休克才有可能得到彻底纠正，受损的器官功能才有恢复的可能。本文结合笔者多年的临床经验，尝试提出脓毒症抗感染治疗的 5R 原则，即：正确的患者（Right Patients）、正确的时间（Right Time）、正确的目标（Right Target）、正确的抗生素（Right Antibiotics）、正确的感染灶处理（Right Souce Control）。这个5R原则包含了脓毒症抗感染治疗最重要的 5 个核心原则，对于规范脓毒症抗感染治疗具有积极的意义。

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1 Right Patients：脓毒症患者的快速筛查和感染诊断的尽早确立

随着 Sepsis 3.0 概念的提出，脓毒症被定义为宿主对感染的反应失调而致的危及生命的器官功能障碍，脓毒症休克则是指脓毒症发生了严重的循环、细胞和代谢异常，并足以使病死率显著增加。脓毒症 3.0，将感染与宿主对感染的反应失调定义得更加清晰，同时也聚焦于这种失调的反应所致的器官功能障碍。所以对于脓毒症患者，SSC 指南一直强烈建议应在确认脓毒症 1 小时内应用抗生素。

但对于脓毒症时是否应当尽早启动经验性抗生素治疗，2017 年 11 月美国感染病学会（IDSA）在Clinical Infectious Diseases 发表公开声明，不认可SSC 指南 2016 版中关于抗感染策略的意见。这份声明在学术界掀起了轩然大波，再次引爆了重症医学界和感染学界的激烈争论。

事实上，IDSA 追求的是个体诊断的尽善尽美，而忽略了对于脓毒症这样一个庞大且病情危重群体，诊断和治疗的延误会大大增加脓毒症患者的病死率。而感染的诊断并非易事，研究表明，很多时候临床即便诊断感染，也并非所有患者都能获得明确的病原微生物证据。

当然，诊断感染的及时性与诊断的准确性并非绝对的对立，IDSA 期望感染诊断更准确的愿望从某种程度上讲也是正确的。既要兼顾脓毒症患者抗感染治疗的及时性，又要努力做到感染诊断的准确，这必然会促进感染快速诊断方法和技术的进步。

总结起来，对于脓毒症患者，抗感染仍是十分关键并对预后有着重大影响的治疗措施，不能为了明确感染诊断而延误治疗时机，当然尽快明确感染相关诊断在后续治疗中也是应当高度关注的问题。

2 Right Time：脓毒症抗感染治疗，时间即是生命

脓毒症患者早期表现为严重休克、快速进展的多脏器功能衰竭、极不稳定的生命体征，会在很大程度上吸引医护人员的注意力，医护人员常常认为此刻面临的首要问题是休克复苏和生命支持以挽救生命，会有意无意地忽略抗生素的应用。大量研究表明，对于脓毒症患者，有效地抗生素治疗每延误 1个小时，其病死率即会随之显著升高。

脓毒症抗感染治疗成败的一个关键节点是尽早识别出感染，并足够快地抓住抗感染治疗的“黄金时间”，开始有效的抗生素治疗。这段时间对重症患者的救治成功弥足珍贵，同时也是治疗质量与水平的集中体现。在 SSC 指南 2018 年更新中定义了“起始时间”，明确阐述“起始时间被定义为患者在急诊或者其他病房出现符合脓毒症或感染性休克的时间点”。

建立基于患者体征、器官功能变化的电子预警信息和快速的筛查，不断发展的更新更快的血液快速检测技术，包括如降钙素原检测、G试验或GM试验，甚至是PCR技术等的不断发展、完善和临床应用，不仅能够进一步帮助更早识别出脓毒症患者，而且对于早期确认感染相关诊断，合理选择抗生素也有重要意义。

3 Right Target：找到真正的感染部位和目标致病菌是治疗成功的关键

比应用抗生素要更加优先进行的是确定感染灶。感染灶的控制是感染控制中最核心的话题。不同的感染部位常见的致病菌存在很大差异，不同抗生素在组织的不同部位的分布更是千差万别，对于不同的感染部位控制或引流的方法也迥然不同。所以不难想象，如果临床医生不清楚脓毒症患者的感染部位，无论是对于抗生素的处方还是制定感染灶控制或引流方法可能都会存在很大的困难，甚至无从下手。

同时，查找真正的致病微生物，是脓毒症抗感染治疗最优先的话题之一。在 SSC 历次指南包括2018 年的更新中，都反复强调要在应用抗生素前留取血培养标本。当然对于脓毒症患者而言，血培养标本是必须留取的，而其他可疑部位微生物学标本的留取同样十分重要。临床医生对可疑感染灶的思考和筛查过程，需要充分结合患者症状、体征，发病过程，以及客观化验或检查等进行综合判断。

不同部位标准的微生物学标本获得流程各不相同，但都十分重要。这是减少污染、获取真正致病菌最重要的技术环节。譬如对于体内脓肿，无菌条件下穿刺或无菌手术探查中直接获得脓液、脓壁组织的标本是最为可靠的方法，而对于肺这种天然状态并非无菌的部位，结合影像学及纤维支气管镜镜检，针对感染叶段采用保护性毛刷刷检或选择性支气管镜灌洗，会大大提高致病菌检出的阳性率。定量培养技术对于区分定植还是感染也有重要的意义。所以，临床上并非所有细菌培养阳性都需要抗生素治疗，正确地区分感染与定植对于制定合理的抗感染方案十分重要。

4 Right Antibiotics：脓毒症抗感染治疗的抗生素合理选择及优化PK/PD的应用

应用能够覆盖可能致病微生物的广谱抗生素依然是指南所推荐的选择 。对于脓毒症患者而言，不仅应该尽早应用抗生素，而且必须要早期正确应用抗生素才能真正改善患者的预后。而在脓毒症发生的 1 小时内，临床医生几乎无法获得目标病原学资料，此时抗生素选择一定是经验性的，因此对于可能的致病微生物的判断十分重要，这决定了经验性抗生素的选择，既不是越强越好，也不是随意选择。经验性抗生素的选择应当是充分建立在患者的症状，体征，抗生素暴露史，既往微生物学资料和患者所处环境的微生物学流行资料，以及患者疾病严重程度、器官功能状态等详实的临床资料的基础上的，通过科学分析、综合判断作出审慎的选择。譬如，在重症患者的院内获得性感染中，泛耐药甚至全耐药细菌、真菌及一些条件致病菌并不鲜见，而在这种情况下，碳青霉烯这一类所谓的最强抗生素常常是最无效的抗生素。因此，迄今为止，绝对的最强广谱抗生素是不存在的。在抗生素处方过程中，应当充分结合详细的临床资料，患者需要的是覆盖所有可能致病菌的抗生素，而不是千篇一律的“万能抗生素”。

应当强调的是，经验性抗生素应用是脓毒症发生第 1 个小时的选择，但绝不意味着经验性抗生素治疗可以一直进行下去。尽快将抗生素从经验性选择转换为目标性应用一定是每一个重症专业医师在每一例脓毒症患者治疗过程中坚定不移的信念。因此在抗生素应用前留取病原微生物学资料，以及在后续治疗中充分留取病原微生物及感染相关生物标志物资料，对于确定目标抗生素十分关键。当然在后续治疗过程中一旦发现可以排除感染，应当立即停用抗生素。

有效的抗生素治疗不仅要求抗菌谱必须能够覆盖致病菌，还要求有足够浓度的抗生素到达感染部位。

在严重感染与感染性休克状态下，一方面患者本身的以下几个方面会严重影响抗生素的有效浓度：

①由于组织低灌注导致目标靶点出现抗生素亚治疗浓度；

②严重感染与感染性休克状态下存在“第三间隙现象”，即由于感染导致体液大量丢失以及血管通透性增加，使循环内容量向组织间隙渗漏，从而大大增加水溶性抗生素的表观分布容积（Vd），使抗生素的血浆浓度明显降低；

③严重感染与感染性休克状态下常伴有严重低蛋白血症，使与蛋白结合的抗生素减少，血浆中游离抗生素增加，从而使其分泌和排出增加；

④器官功能受损，特别是肝肾功能的损害均会导致对抗生素的代谢发生改变。

另一方面，严重感染与感染性休克的治疗措施也会使抗生素代谢发生显著改变：

①随着容量复苏，抗生素的 Vd 增加，血浆浓度降低；

②随着复苏器官灌注的改善，药物的代谢与排泄增加；

③严重感染与感染性休克患者存在着 “肾脏清除率增强（augmented renal clearance，ARC）”现象，也就是说由于严重感染与感染性休克患者循环处于高动力状态，以及受容量复苏、血管活性药物应用等综合因素的影响，肾小球滤过率增加并伴有肌酐清除率增加，从而导致经肾脏排泄的药物清除率增加，这种改变意味着患者真实的肾脏清除能力要高于一般意义下采用肌酐水平经验推算的肌酐清除率。同样随着复苏过程中肝脏功能的改善，也会使经肝脏代谢的药物清除率明显增加，可导致药物组织浓度和血浆浓度下降，药物半衰期缩短。

同时，不同的抗生素具有不同的药代动力学 - 药效动力学（PK/PD）特点。从药代动力学角度看，抗生素分为水溶性和脂溶性，有不同的蛋白结合率，不同的代谢模型和代谢途径，不同的组织分布以及不同的半衰期。从药效学角度看，抗生素有不同的最低杀菌浓度，有时间依赖型和浓度依赖型。

我们必须依据脓毒症患者的自身病理生理改变和选择的抗生素本身的 PK/PD 特点，根据不同的PK/PD 目标，优化抗生素的使用，才能够达到最佳的抗菌治疗效果。譬如，对于浓度依赖型抗生素，应当确保抗生素的峰浓度；而对于时间依赖型抗生素，抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，而与血药峰浓度关系并不密切，当血药浓度＞致病菌 4 ～ 5 倍 MIC 时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加，对这类抗生素应提高 T ＞ MIC（药物浓度高于 MIC 的时间）这一指标来增加临床疗效。

临床治疗中，一方面有效的抗生素血浆及组织浓度对于感染控制至关重要，另一方面，在器官功能受损的情况下，如何避免药物导致的副损伤也是不可回避的问题。因此选择定量方式监测治疗效果，评估药物毒理作用就显得十分必要。基于这些定量的监测与反馈，也许可以实现连续与动态的抗生素治疗以及目标导向的抗生素治疗。因此，血药浓度监 测（TDM） 指 导 的抗生素治疗可能是既能够保障抗生素疗效，又能相对定量地避免药物不良反应的解决方案。目前国内比较成功的实践经验是，近年来随着万古霉素剂量依赖耐药情况的日趋严重，万古霉素的血药浓度监测在临床开展相对普及，使万古霉素已经能够实现TDM 指导下的目标导向治疗。当然，正如指南指出的，未来对于所有重症患者，TDM 指导的抗生素治疗将会是一种趋势。.

5 Right Souce Control：脓毒症抗感染治疗，感染灶的控制至关重要

脓毒症患者感染灶的判断和控制对于整个感染的控制、休克的复苏都至关重要。由于手术的风险和创伤，对于多数需要引流的感染灶，目前依然有许多临床医生认为患者需具备相对稳定的状态才有可能接受手术治疗，甚至认为如果不纠正一般情况，手术可能加速患者死亡，甚至患者可能死于术中。对于该问题的解决，区分一般性手术治疗和抢救性手术治疗是重要前提。研究表明，对于导致脓毒症且需要手术治疗的感染灶，如腹腔内脓肿、胃肠道穿孔、急性化脓性胆管炎、急性化脓性肾盂肾炎、肠道缺血、脓胸、感染性关节炎等，一旦诊断明确，进行感染灶的引流对于感染控制的重要性远远超过抗生素的应用。事实上，在这种情况下，没有有效的感染灶控制，休克只会持续加重，不可能好转。因此，此时针对感染灶的手术治疗可以说是休克复苏成功的基础，是重症患者的抢救性手术治疗。当然，在手术准备期间和手术过程中，积极进行休克复苏也是手术能够顺利进行的重要保障。由此 SSC指南推荐该类感染灶应在 12 小时内进行引流。休克早期复苏越早，复苏成功的可能性也越大，同样对于该类需要手术干预的感染灶，手术治疗的时机越早，手术相对更加安全，患者被成功救治的机会就越大。反之，手术时机一旦迁延，患者休克越发加重，手术风险随之大大增加，甚至完全失去手术机会，意味着患者可能失去生存的机会。

即使对一些无法去除的感染灶，如最常见的肺部感染，充分痰液引流对于感染控制的重要性也远远超过抗生素。没有充分引流痰液，常常导致肺部感染迁延，进而导致继发的二重甚至三重感染，耐药菌泛滥，整个病程也会由此陷入迁延状态。所以感染灶不能充分引流是导致抗生素长期应用和耐药菌形成的重要原因之一。

6 小结

脓毒症的抗感染治疗对治疗成功至关重要。本文提出脓毒症抗感染治疗的“5R”原则，可以帮助临床医生在选择合理的治疗时机，寻找正确的致病菌，选择恰当的抗生素，制定科学的抗生素给药方案，以及充分的感染灶控制等方面构建一个缜密科学的临床治疗流程，对于进一步提高脓毒症尚未感染控制水平具有积极促进意义。

引用：周翔,刘大为.脓毒症抗感染治疗新5R原则[J].中国医刊,2018,53(06):581-584+576.

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